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UTILIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS NO
PERÍODO PERINATAL
Período perinatal – início na concepção e término na lactação Período pré-natal – da concepção até o parto Período pós-natal – do parto até o desmame Atualmente os termos malformações ou má-formação não significam apenas formação anormal ou defeituosa de tecidos, mas também anormalidades bioquímicas.Estas podem ser causadas pela ação direta de um agente tóxico, substância química, radiações etc. sobre o produto da concepção ou secundariamente, através da ação sobre o organismo materno. O
desenvolvimento dos produtos pode ser prejudicado por agentes patológicos,
químicos e ambientais. Fatores patológicos : 1 – hereditários – causados por herança de genes e combinações cromossômicas que resultam em defeitos ligados ou não ao sexo, determinando maior incidência de uma determinada malformação nos descendentes. 2 - Doença materna ou fetal – toxoplasmose, hipertermia, citomegalovírus, etc, que produzem teratogênese e mesmo morte fetal. Fatores químicos:
São importantes na medicina veterinária os medicamentos, os poluentes e os praguicidas. Fatores ambientais: Compreendem variáveis nutricionais, fatores físicos e o estresse. TERATOGÊNESE – Indica malformações induzidas por agentes patológicos, químicos e ambientais durante o desenvolvimento dos órgãos de um animal, podendo ser de natureza estrutural e/ou funcional, ou seja, podem manifestar-se por defeito físico ou bioquímico. Um agente teratogênico não gera determinada anomalia mas aumenta a freqüência com que esta ocorre. DESENVOLVIMENTO EMBRIOLÓGICO E FETAL O
desenvolvimento dos mamíferos pode ser dividido em quatro períodos: Período de implantação Período de organogênese ou organogenético Período de desenvolvimento fetal Período neonatal Período de implantação – inicia-se após a fecundação que é marcada pela fusão dos núcleos do óvulo e do espermatozóide, a seguir o ovo sofre várias divisões atingindo o estágio de blástula, esta fase é chamada de segmentação e é seguida pelo implante do embrião no útero. Nesta fase qualquer interferência produzida por um medicamento leva á embrioletalidade, sendo muito rara a ocorrência de teratogênese. O embrião é banhado pelo fluído uterino que contém concentrações de medicamentos iguais as dos fluídos extracelulares maternos. Período Organogenético – Esse período é marcado por uma série de processos definidos seqüencialmente, vão desde a proliferação, a diferenciação e migração celular até a organogênese propriamente dita, que consiste na formação de órgãos rudimentares. Os medicamentos quando administrados á mãe neste período põem levar à teratogênese, se a lesão for compatível com a vida do animal ou a embrioletalidade, caso não o seja. Cada um dos sistemas em formação apresenta um período crítico particular, no qual é mais suscetível ao agente. No rato por exemplo, o ácido acetil salicílico só é capaz de produzir fenda palatina se o concepto for exposto este medicamento entre o 10º e 16º dia de vida pré-natal, período este em que se forma o palato, quando o sistema está mais suscetível ao medicamento. Quanto maior for o período crítico de um determinado sistema, mais suscetível este será aos efeitos de um determinado agente. Por esse motivo, nos testes de teratogênese, são sempre estudadas as possíveis alterações ósseas dos animais, pois o período de organogênese do esqueleto é bastante longo. As anomalias ocorridas no período de organogênese são ditas maiores, enquanto as corridas no período de desenvolvimento fetal são ditas menores, pois os órgãos já estão formados, havendo apenas o crescimento tecidual. No período de desenvolvimento fetal e neonatal, todos os tecidos estão formados e os animais crescem, sendo que alguns sistemas sofrem maturação.
QUADRO 1 - ´Períodos de desenvolvimento de várias espécies Animais após a fecundação em dias.
Nos cães o período crítico para embriotoxicidade é de 6 a 20 dias após o pico de LH. No período perinatal, que inclui o período de gestação e o neonatal, observam-se caracteristicamente histiogênese, maturação funcional e ganho de peso corporal. A exposição a medicamentos neste período pode produzir redução no peso corporal, desordens funcionais e carcinogênese. O feto é mais resistente aos efeitos letais do que o embrião, porém apresenta grande suscetibilidade a agentes carcinogênicos devido a alta replicação celular, ontogenia de enzimas de biotransformação e baixa imunocompetência. No rato, camundongo, homem e macaco, o período de implantação compreende a primeira semana de prenhez. Por outro lado, o período de organogênese, abrange aproximadamente o primeiro terço de gestação de muitas espécies, é o período em que muitas malformações podem acontecer, em períodos curtos de exposição. Um determinado teratógeno pode levar a diferentes graus de anormalidades, dependendo da fase, no período da organogênese em que o animal for exposto. Por exemplo, se a exposição for numa fase inicial da formação de um determinado órgão, muitas células poderão morrer, as restantes sofrerão hiperplasia e substituirão as que morreram. Neste caso ocorre apenas um retardo de ganho de peso do animal ou daquele órgão, com fetos viáveis. Por outro lado, se a exposição se der no auge do período crítico, em que o órgão ou sistema está no seu momento de maior suscetibilidade, muitas células irão morrer, e como o tempo de reposição não é suficiente, haverá a presença da malformação que poderá ou não ser compatível com a vida do animal. Por fim, exposição a altas doses de teratógeno, levando a uma grande perda celular, pode produzir embrioletalidade. Além do período de exposição é importante levar em conta o grau de lesão produzido pelo agente teratogênico. INTERAÇÃO MATERNO FETAL
A idéia de que a placenta representa uma barreira protetora do feto ou embrião contra substâncias tóxicas exógenas não é de todo válida, pois ela tem propriedades de uma barreira lipídica normal, portanto, substâncias apolares atravessam facilmente, e as polares não. Além disso, na placenta existem sistemas de transporte ativo e difusão facilitada similares ‘aqueles encontrados em outras barreiras celulares, o que possibilita que os medicamentos que atuam por estes mecanismos também penetrem no compartimento fetal. Em placenta do tipo epitélio-corial, encontradas em eqüinos, ruminantes e suínos, pouca ou nenhuma transferência de medicamentos ocorre do compartimento materno para o fetal, pois, não existe relação íntima entre a mãe e o filhote. Nas placentas do tipo endotelial, características de carnívoros, ou hemocorial, encontradas em roedores, o sangue materno entra em contato íntimo com o feto, sendo mais freqüente a passagem de medicamentos da mãe para o feto por esta via. A maioria dos agentes atravessa a placenta por difusão passiva, os processos de difusão facilitada e transporte ativo são reservados para o transporte de substâncias endógenas. Substâncias apolares e lipossolúveis chegam facilmente ao compartimento fetal, as substâncias apolares tem dificuldade para entrar. Os medicamentos que atravessam a placenta atingem o feto. As substâncias endógenas e exógenas que atravessarem a placenta vão penetrar na circulação fetal através da veia umbilical e passar pelo fígado do feto antes de atingirem o coração e a circulação sistêmica. O líquido amniótico é o principal reservatório de substâncias exógenas do feto, sendo também a maior via de excreção de substâncias por ele deglutidas, as quais são filtradas pelo rim fetal, retornando à mãe pela artéria umbilical. Alguns medicamentos podem ser transformados em metabólitos polares no fígado fetal e aí se acumularem, por outro lado mesmo os agentes lipossolúveis que não sofreram biotransformação entram em contato com ele, podendo causar diversas anomalias. Existe pouca possibilidade de que um medicamento
seja detoxificado no próprio feto, devido à ausência de enzimas de
biotransformação, o que pode causar acúmulo desses medicamentos se adentrarem
o compartimento fetal. A FÊMEA PRENHE
A gestação altera muitos aspectos da biotransformação de medicamentos, afeta de modo bastante intenso a excreção renal que é a via mais importante para a eliminação de grande parte dos medicamentos do organismo. O fluxo plasmático renal e a filtração glomerular apresentam-se aumentados desde o início até o final da gestação, o facilita o processo de eliminação de medicamentos. Em resumo, as alterações fisiológicas do sistema materno na prenhez propiciam um aumento na absorção e distribuição de medicamentos, redução na sua biotransformação e incremento na excreção. É necessário monitorar o paciente cuidadosamente
para que se obtenha êxito no tratamento com a menor toxicidade. EFEITOS DA EXPOSIÇÃO A MEDICAMENTOS NO PERÍODO PERINATALAs mudanças que ocorrem em um organismo em desenvolvimento podem ser de natureza: Funcional (ou bioquímica) Estrutural(ou morfológicas) As lesões produzidas podem ser : Reversíveis – são aquelas que não
causam ao animal nenhuma conseqüência
tardia, tanto estrutural como funcionalmente, manifestando-se em geral por
diminuição no peso corporal ao nascimento, essas lesões são determinadas embriotóxicas. Irreversíveis – podem ou não ser compatíveis com a vida. As que não são compatíveis com a vida produzem embrioletalidade, podendo resultar em abortos espontâneos, natimortos ou reabsorção. As compatíveis com a vida são chamadas teratogênicas ou tóxicas, na dependência do período de exposição do animal. Para um medicamento sr considerado teratogênico – ele deve ser capaz de aumentar a freqüência de uma anormalidade funcional ou estrutural na prole de determinada espécie animal, quando administrado aos pais antes da concepção ou à mãe durante um período crítico da gestação. As alterações toxicológicas podem produzir degenerações, causando retardo no crescimento ou atraso no desenvolvimento de órgãos específicos e afetando qualquer sistema, produzindo alterações anatômicas, patológicas ou bioquímicas em organismos formados, mesmo que ainda não completamente. Um medicamento pode agir através da mutação,
alterações cromossômicas em ácidos nucléicos (DNA e RNA), nas características
da própria membrana celular, em fontes de energia, perda de balanço osmolar e
inibição de enzimas. O efeito teratogênico do medicamento depende de: a) efeito dose-resposta b) genótipo do animal c)
período de exposição Quadro 2 - Mecanismos pelos quais alguns
medicamentos produzem efeitos deletérios quando administrados durante o período
perinatal.
MEDICAMENTOS ADMINISTRADOS NO PERÍODO PERINATAL E MALFORMAÇÕESHORMÔNIOS ESTERÓIDESEstrógeno + Progesterona – aumentam a freqüência de abortamentos e redução de membros. Combinações de estrógenos, andrógenos e progesterona - aumentam a freqüência de abortamentos e redução de membros. Estrógenos, andrógenos e progestágenos – levam à virilização da fêmea e até a reversão total dos órgãos sexuais. Estrógenos – afeminar os machos Dietilestilbestrol – masculinização do macho quando utilizado em período de organogênese (estimula a adrenal fetal, aumentando a produção de andrógenos, ou causando metabolismo anormal de estrógenos maternos). Testosterona – masculinização de feto feminino. Iodo – tanto a falta quanto o excesso é prejudicial para a formação do feto,é essencial para a formação do sistema nervoso esquelético. Prolactina – maturação do pulmão. Administração pré-natal
de prolactina produz alterações no desenvolvimento de camundongos. Glicocorticóides – mecanismo proposto para os efeitos teratogênicos seria sua ligação com receptores específicos na região crânio-facial, o que inibiria o crescimento das células do mesênquima do maxilar produzindo redução da matriz extracelular, resultando na fenda palatina. ANTICONVULSIVANTES
Fenitoína Difenil-hidantoína Trimetadiona Derivados da oxazolidina Ácido valpróico Efeitos
– Aumento de mortalidade neonatal, perinatal ou infantil, prematuridade, hipóxia,
deficiência de crescimento, desordens de coagulação durante o período
neonatal, síndrome da retirada do medicamento, convulsões,malformações
maiores e menores. ANTIBIÓTICOSAminoglicosídeos – estreptomicina, gentamicina, canamicina – anomalias do VII par de nervos cranianos (ramos vestibular e coclear), levando a perda de equilíbrio, e de audição, além de maior ocorrência de hemorragias fetais e neonatais. Cloranfenicol e o tianfenicol – inibem a síntese mitocondrial de proteínas, ocorrendo redução do conteúdo de ATP e da atividade citocromo oxidase no tecido embrionário, ocorre retardo do crescimento e morte fetal. Rifampicina e actinomicina – inibem a síntese de RNA e causam malformações do SNC. Novobiocina, eritromicina e sulfonamidas – produzem icterícia neonatal. Tetraciclina – por ligar-se ao cálcio – se deposita no tecido ósseo causando malformação óssea e coloração nos dentes de amarela até amarronsada. Cloroquina – produz retinopatia Griseofulvina , Miconazol, quetoconazol – causam embriotoxicidade, malformações no crânio, olho, palato, espinha e vértebras.
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