ENDOCRINOLOGIA DA REPRODUÇÃO

Hormônios: Substâncias químicas sintetizadas e secretadas por glândulas endócrinas em uma parte do organismo, que são levadas pela corrente sanguínea ou linfática para outra parte do corpo onde modificam as atividades de órgãos alvo específicos. O útero e o hipotálamo produzem hormônios que não pertencem a essa definição clássica.

Fatores de crescimento: Na última década têm se realizado estudos sobre as funções destes fatores, são substâncias que controlam o crescimento e desenvolvimento de vários órgãos, tecidos e cultura de células.

Glândulas Endócrinas

Hipotálamo

Ocupa pequena porção do cérebro, na região do terceiro ventrículo, estendendo do quiasma óptico para o corpo mamilar.

Existe conexão neural entre o hipotálamo e o lobo posterior da hipófise, através do trato hipotalâmico-hipofisário  e conexão vascular entre o hipotálamo e o lobo anterior da hipófise.

O sangue arterial entra na hipófise pela artéria hipofisária superior e inferior. A artéria hipofisária superior forma capilares na eminência média e pars nervosa. Desses capilares o sangue flui até o sistema porta hipotalâmico-hipofisário, o qual inicia e termina nos capilares sem passar pelo coração.

Parte do retorno venoso da hipósife anterior é pelo caminho retrógrado e expõe o hipotálamo a altas concentrações dos hormônios da hipófise anterior, o que faz com que ocorra feedback negativo.

Glândula Pituitária ou Hipófise :

A hipófise está localizada na sela túrgica, uma depressão óssea na base do cérebro. A Glândula é dividida em 3 partes ; Lobo anterior , Lobo intermediário, Lobo posterior.

A pituitária anterior tem diferentes tipos celulares, secretando 6 hormônios.

1 – Hormônio do Crescimento ou Somatotrófico

2 – Hormônio Adenocorticotrófico (ACTH)

3 – Prolactina

4 – Hormônio estimulador da Tireóide (TSH)

5 – Hormônio Folículo Estimulante (FSH)

6 – Hormônio Luteinizante (LH)

Gônadas :

Funções:         Produção de células germinativas

                        Secreção de hormônio Gonadal

Células de Leydig – Células intersticiais, localizadas entre os túbulos seminíferos – Secreta testosterona

Células da Teça interna do Folículo de Graaf são fonte primária de circulação de estrógenos. Após a ruptura do Folículo  e ovulação , as células da teca e da granulosa são reguladas , formam o Corpo Lúteo que produz progesterona.

Glândula Pineal ou Epífise:

Tem origem neuroepitelial, do teto do terceiro ventrículo.

A glândula pineal dos anfíbios é um fotoreceptor que manda informações paras o cérebro.

A Glândula Pineal dos mamíferos é um órgão endócrino. A atividade hormonal da pineal é controlada pela iluminação do ambiente e pelo ciclo sazonal, através de um trajeto indireto envolvendo nervos simpáticos.

A Glândula converte a informação neural dos olhos sobre o tempo de luminosidade em um sinal endócrino de produção de melatonina que é secretada para a corrente sanguínea e fluído cérebro espinhal.

Hormônios :

Classificação:

Os hormônios podem ser classificados tanto de acordo com sua estrutura bioquímica, tanto como seu modo de ação.

Classificação bioquímica: Glicoproteicos, Polipeptídeos, esteróides, ácidos graxos, aminas

Protéicos:  Ocitocina, FSH, LH

Esteróides: Derivados do colesterol – testosterona

Ácido graxo: Derivado do ácido araquidônico – prostaglandinas

Aminas: Melatonina , derivados da tirosina e triptofano

Modelos de Comunicação Intracelular

Comunicação neural:

Neurotransmissores são liberados na junção sináptica da célula nervosa e atua através da fenda sináptica

Comunicação Endócrina:

Hormônios são transportados através da circulação sanguínea, típica da maioria dos hormônios.

Comunicação Parácrina:

Os produtos das células se difundem através do fluído extracelular para afetar as células vizinhas. Ex. Prostaglandinas.

Comunicação Autócrina:

As células secretam mensageiros químicos que atuam em receptores na mesma célula em que foi secretado.

Regulação da Secreção Hormonal

Feedback endócrino

Gônadas

O controle feedback ocorre no Hipotálamo e na Hipófise

Dependendo da sua concentração no sangue, hormônios esteróides podem exercer um feedback positivo ou negativo

Feedback negativo – Aumento de secreção de estrógeno no ovário vai implicar em diminuição do nível de FSH na hipófise.

Feedback positivo – Aumento da quantidade de estrógeno na fase pré-ovulatória implica em um pico de liberação de LH o que promove a ruptura do folículo ovariano.

Hormônios hipotalâmicos

Tanto a hipófise como hormônios esteróides regulam a síntese estocagem e liberação de hormônios hipotalâmicos através de dois mecanismos de feedback, uma curva longa e outra curta.

Reflexo neuroendócrino: O sistema nervo pode controlar a liberação de hormônios através de caminhos neurológicos Ex. ocitocina  na descida do leite e liberação de LH após a cópula.

Controle imuoendócrino; O sistema imune interage com o sistema endócrino para regular um ao outro. Vários órgãos endócrinos estão envolvidos em alguns aspectos desse processo regulatório: Hipotálamo, hipófise, gônadas, adrenal, pineal, tireóide e timo. Muitos destes órgãos afetam a função imune.

Receptores Hormonais

Cada hormônio tem um efeito seletivo em um ou mais órgãos alvo, esse efeito pode ser ativo por dois mecanismos:

Ligação específica é o mecanismo usual.

Mecanismo de ação dos hormônios esteroidais.

Por exemplo, todas as células alvo do tecido que respondem aos hormônios ésteróides contem uma proteína receptora na célula, a qual se liga especificamente ao hormônio ativando-o. Quando na célula alvo, o hormônio esteróide é encontrado no citoplasma, ligado a uma proteína relativamente grande. A ligação resulta na transformação ou ativação do complexo proteína-esteróide, promovendo a translocação no núcleo da célula.No sítio nuclear o complexo esteróide se liga ao receptor específico e causa a seqüência de respostas fisiológicas específicas para a célula.

Mecanismo de ação dos hormônios protéicos

As células alvo da hipófise anterior possuem receptores de membrana para reconhecer e seletivamente ligar os hormônios protéicos, incluindo gonadotrofinas.

O fenômeno de ligação dispara a síntese e secreção de hormônio hipofisário via sistema AMPcíclico-proteína quinase da célula. O nível de estrógeno circulante influencia nos receptores para gonadotrofinas.

Principais Hormônios da Reprodução

Os hormônios principais estão envolvidos em muitos aspectos do processo reprodutivo : espermatogênese, ovulação, fertilização, interesse sexual, implantação, manutenção da gestação, parto, lactação, e instinto materno.

Os principais hormônios reprodutivos são derivados do hipotálamo, lobos posterior e anterior da hipófise, gônadas(testículos e ovários), útero e placenta.

Liberação Hipotalâmica/ Hormônios inibitórios

Os hormônios do hipotálamo que regulam a reprodução são os homônios liberadores de gonadotrofina (GnRH e LHRH), ACTH, e fator inibidor de prolactina(PIF).O hipotálamo é também fonte de ocitocina e vasopressina, os quais são armazenados na neurohipófise, lobo posterior da hipófise.

 Resumo da origem e função de Neurohormônios  Reguladores da Reprodução.

Hormônios da Adenohipófise

A hipófise anterior secreta 3 hormônios gonaddotróficos:

FSH, LH e Prolactina.

LH e FSH são hormônios glicoproteicos

Cada hormônio é constituído por duas subunidades, cadeia a e cadeia b

A cadeia alfa é comum aos FSH e LH de todas as espécies, no entanto a cadeia beta confere especificidade a cada gonadotrofina.

Nenhuma das subunidades isoladas tem atividade biológica isoladas.

Prolactina não é uma glicoproteína

FSH – Hormônio Folículo Estimulante

Estimula o crescimento e a maturação dos folículos ovarianos ou folículos de graaf

FSH não causa secreção de estrógeno do ovário por ele mesmo, ele precisa da presença do LH para estimular a produção de estrógeno

Nos machos,  FSH atua nas células germinativas nos túbulos seminíferos do testículo e é responsável pela espermatogênese até o estágio de espermatócito secundário, mais tarde andrógenos  do testículo mantém os estágios finais da espermatogênese.

LH – Hormônio Luteinizante

LH é uma glicoproteína composta de subunidade alfa e beta.

O nível tônico ou basal de LH atua em conjunto com FSH para induzir secreção de estrógeno do folículo ovariano dominante.

O pico  pré-ovulatório de LH é responsável pela ruptura do folículo e ovulação.

LH estimula as células intersticiais do ovário e do testículo.

No macho, as células intersticiais(Leydig) produzem andrógeno após a estimulação de LH

Prolactina

É um hormônio polipeptídico secretado pela adenohipófise

O PIF, Fator inibidor da Prolactina, é provavelmente uma dopamina, é transportado pelo sistema porta hipofisário da adenohipófise.

A função da prolactina é iniciar e manter a lactação. Ele é denominado hoemônio gonadotrófico por causa de sua atividade  luteotrófica em roedores.Entretanto em mamíferos LH é o hormônio luteotrófico, sendo a prolactina pouco importante.

 Resumo dos hormônios secretados pela Hipófise ou Pituitária

Hormônios Hipofisários

Os hormônios da neurohipófise (hipófise posterior) diferem dos outros hormônios da hipófise porque não são produzidos na hipófise, e sim apenas estocados nela.

A ocitocina e a vasopressina (ADH ou hormônio antidiurético) são produzidos no hipotálamo. Esses hormônios são transferidos do hipotálamo para hipófise posterior não através do sistema vascular e sim através dos axônios do sistema nervoso.

Ocitocina  -  Sintetizada na hipófise e transportada em vesículas pelos axônios hipotálamo-hipofisários e estocados na neurohipófise

A Ocitocina é também produzida no corpo lúteo, tem dois sítios de produção, o hipotálamo e o ovário.

Durante a fase folicular do ciclo estral e durante os últimos estágios da getação, a ocitocina estimula contração uterina, facilita o transporte de espermatozóides pelo ouviduto no estro.

A compressão do feto na cérvix no parto causada pela passagem do feto, estimula um reflexo de liberação de ocitocina(Reflexo de Ferguson). Entretanto o efeito mais conhecido da ocitocina é o reflexo da descida do leite. O estímulo tátil ou visual associado com a sucção  induz a liberação de ocitocina na circulação. A ocitocina causa contração das células mioepteliais  que se situam ao redor do alvéolo na glândula mamária resultando na descida do leite..

A ocitocina ovariana está envolvida na função luteal, atua no endométrio para induzir lieração de PGF₂a que tem ação luteolítica.

Melatonina – É sintetizado na Glândula pineal. As células do parênquima da pinel a partir do triptofano convertem-no em serotonina, que sob controle neural fazem a conversão para melatonina. A síntese e secreção de melatonina é elevada no período escuro. Longos períodos de elevada secreção de melatonina são responsáveis provavelmente pela indução do ciclo ovariano das ovelhas e inibição do ciclo ovariano das éguas.

Os ovários e testículos secretam principalmente hormônios gonadais esteroidais.

Órgãos não gonadais como a adrenal e a placenta também secretam hormônios esteroidais.

Os hormônios são de quatro tipos: andrógenos, estrógenos, progestágenos e relaxina.

Os três primeiros são esteróides, a relaxina é proteína.

Os ovários produzem dois hormônios esteroidais: estradiol e progesterona e um protéico, a relaxina, e o testículo secreta somente testosterona

Os hormônios esteroidais secretados pelo ovário, testiculo, placenta e adrenal tem um núcleo em comum chamado ciclopentanoperhidrofenantreno. Com 18 C esteroidais tem atividade estrogênica, com 19 C atividae androgênica e com 21 tem propriedades progestágenas.

O colesterol com 27 C se transforma em  pregnenolona (20C) qdo tem sua cadeia clivada.

Pregnenolona é convertida a Progesterona que é convertia à andrógeno ou estrógeno.

 A meia vida dos esteróides no organismo é normalmente muito curta. Entretanto vários esteróides tem sido sintetizados para uso clínico.

A atividade secretória dos hormônios esteróides pelas gônadas está sob controle da hipófise anterior.

Estradiol – É o principal estrógeno. É o estrógeno biologicamente ativo produzido pelo ovário, com pequenas quantidades de estrona. Exceto pela possível secreção  de estriol na fase luteal do ciclo, que é eliminado na urina. Todos estrógenos ovarianos são produzidos a partir de andrógenos.

Proteínas carreadoras na circulação carregam os estrógenos

Atividades:

-Atua no SNC para induzir comportamento de estro em fêmeas, entretanto pequenas quantidades de Progesterona com estrógeno são necessários para induzir estro em vacas e ovelhas.

-         Atua no útero para aumentar a amplitude e freqüência  das contrações potencializando efeito da ocitocina e da PGF ₂ a.

-         Desenvolvimento físico das características sexuais secundárias  das fêmeas

-         Estimula o crescimento de dutos e causam o desenvolvimento da glândula mamária.

-         Exerce Feedback negativo(centro tônico) e positivo(centro pré-ovulatório) no controle da liberação de  LH e FSH através do hipotálamo.

-         Em ruminantes , estrógenos tem efeitos anabólicos, aumenta o ganho de peso e o crescimento

Progesterona é a mais  prevalente. É secretada pelas células luteais do Corpo Lúteo. Da placenta e da glândula adrenal.

Progesterona é transportada no sangue por uma globulina ligante,  tanto por andrógenos com estrógenos

Quem estimula a produção de progesterona é o LH

Funções:

-         Prepara o endométrio para implantação e manutenção da getação pelo aumento da atividade secretória das glândulas do endométrio e pela inibição da atividade do miométrio.

-         Atua sinérgicamente com os estrógenos para induzir o comportamento de estro

-         Desenvolve o tecido secretório alveolar da gl6andula mamária.

-         Inibe o estro e o pico ovulatório de LH

-         Portanto é um importante regulador hormonal do ciclo estral.

-         Inibe a motilidade uterina

Os andrógenos são esteróides com 19C com uma hidroxila ou oxigênio na posição 3 e 17 e uma dupla ligação na posição 4

Testosterona é uma andrógeno produzido  pelas células intersticiais do testículo (Células de Leydig), com uma produção limitada na córtex da adrenal.

Testosterona é transportada no Sangue pela a globulina designada globulina de ligação esteroidal. 98% da testosterona circulante é ligada, o restante é livre para entrar no alvo qdo uma enzima no citoplasma converte a testosterona em dihidrotestosterona, quem atua no receptor nuclear.

-         Estimular os últimos estágios da espermatogênese e prolongar a meia vida do espermatozóide no epidídimo

-         Promover o crescimento, desenvolvimento e atividade secretória dos órgãos sexuais acessórios do macho

-         Manter características sexuais secundárias e características sexuais ou libido no macho

É um hormônio polipeptídico formado por duas subunidades a e b unidas por duas pontes dissulfeto.

A relaxina é secretada principalmente  pelo corpo lúteo  durante a gestação. Em algumas espécies a placenta e o útero produzem relaxina.

O principal efeito biológico da relaxina é promover a dilatação da cérvix e da vagina antes do parto.

-         Inibe  contração uterina

-         Em conjunto com estradiol promove o crescimento da Glândula mamária

Inibina e ativina são isoladas do fluído gonadal, tem efeito na produção de FSH.

Possuem regulação parácrina entretanto moduladas pelo sinal endócrino de LH.

Células de sertoli no macho e da granulosa em fêmeas produzem inibina

Não é esteróide mas sim proteína e é composta de duas subunidades.

No macho é secretada pela via linfática e não venosa como na fêmea.

A inibina possui um importante papel  na regulação hormonal da foliculog6enese durante o ciclo estral. Atua como sinal químico para a hipófise do número de folículos em crescimento no ovário. Reduz a secreção de FSH para basal. Inibe a liberação de FSH sem alterar a secreção de LH, deve ser a responsável pela liberação diferenciada de FSH e LH pela hipófise. Regula também a função da célula de Leydig

Ativina estimula a secreção de FSH , também possuem 2 subunidades, estão presentes no fluido folicular e fluído da rete testis.

Ativina é membro funcional dos fatores de crescimento.

Outra proteína isolada de fluído folicular. A folistatina não somente inibe a secreção de FSH mas também liga ativinas e neutraliza sua atividade biológica. Ë portanto um modulador da secreção de FSH.

A placenta secreta vários hormônios como :

Gonadotrofina coriônica Eqüina (eCG)

Gonadotrofian coriônica humana (hCG)

Lactogênio Placentáro e Proteína B

Gonadotrofina Coriônica Eqüina (eCG ou PMSG)

É uma glicoproteína com duas subunidades semelhantes ao LH e FSH, mas contendo maior quantidade de carboidrato, especialmente ácido siálico, a presença deste ácido parece ser responsável pela meia vida longa deste hormônio.

O útero eqüino secreta essa gonadotrofina placentária. Possui ação de LH e FSH, seno a última dominate. Não é eliminado na urina,

A secreção de eCG estimula o desenvolvimento de folículos ovarianos. Alguns folículos ovulam, mas muitos tornam-se luteinizados.

Os Corpos Lúteos acessórios produzem progesterona, o que mantém a gestação em éguas.

O hCG  é uma glicoproteína e possui também duas subunidades. Possui atividade luteinizante e luteotrófico e possui pouca atividade de FSH.

O hCG é eliminado no sangue e na urina.

A presença dele na urina é a base de muitos testes de prenhez humanos. Pode ser detectado 8 dias após a concepção.

É uma proteína com propriedades similares a prolactina e hormônio de crescimento.

É isolado de tecido placentário, mas nunca foi detectado no soro de animais até o último trimestre de gravidez

É importante na regulação maternal de nutrientes para o feto e possivelmente  é imortante para o crescimento fetal.

O lactogênio pode estar relacionado com a produção de leite pois, seu nível é mais alto em vacas leiteiras do que de corte.

O concepto bovino produz numerosos sinais durante o início da gestação, Somente uma proteína da placenta foi isolada, Proteína B. Sua ação pode estar relacionada com a prevenção da destruição do corpo lúteo no início da gestação de vacas e ovelhas.

Foram isoladas primeiramente de fluídos de glândulas acessórias masculinas, possui esse nome devido a associação com a glândula prostática.

A Prostaglandina é um ácido graxo, principalmente as relacionadas com a reprodução e PGE, são derivadas do ácido aracdônico.

Muitas prostaglandinas atuam localmente no seu sítio de produção na interação célula a célula, não estando  exatamente dentro da definição de hormônio.

PGF₂a é um agente luteolítico natural do fim da fase luteal, que extingue o Corpo Lúteo, e promove o início de um novo ciclo na aus6encia de fertilização.

Prostaglandinas podem ser consideradas hormônios porque regulam vários fenômenos fisiológicos e farmacocinéticos, com a contração de musculatura lisa no trato reprodutivo e intestinal, ereção, ejaculação, transporte de espermatozóide, ovulação, formação de Corpo Lúteo, parto e ejeção do leite.